Area 51 thuộc thể loại bắn súng góc nhìn thứ nhất, được chơi từ góc nhìn của nhân vật chính, Ethan Cole. Trò chơi có máy móc có thể hoạt động, bao gồm cả tháp pháo, bên cạnh kho vũ khí của người chơi. Xuyên suốt game, người chơi sử dụng nhiều loại vũ khí, cả phe con người và người ngoài hành tinh, để đánh bại đối phương. Hầu hết các vũ khí chỉ có thể được sử dụng bằng một tay, tuy nhiên người chơi có thể sử dụng một số vũ khí bằng hai tay, chẳng hạn như Shotgun và Sub-Machine Gun. Mỗi vũ khí cũng có thể được sử dụng làm vũ khí cận chiến để chiến đấu tầm gần. Mỗi loại vũ khí có hai chế độ bắn, đầu tiên là kiểu bắn chính thống, trong khi thứ hai là mức hỏa lực cao hơn nhiều, với chi phí đạn dược và độ chính xác cho người chơi. Người chơi cũng có thể sử dụng lựu đạn nổ.

Giữa chừng, Ethan Cole bị nhiễm mutagen và tạm thời có thể biến thành người đột biến. Đột biến mang lại nhiều lợi ích khác nhau, chẳng hạn như tăng sức mạnh, sức chịu đựng, cũng như khả năng ban đầu để bắn các ký sinh trùng bổ sung cột máu cũng như khả năng gây nhiễm độc cho kẻ thù sau này, với chi phí giảm thời gian đột biến. Mặc dù ở dạng đột biến, người chơi có thể dễ dàng phát hiện đối phương, nếu không sẽ bị che khuất vào mắt người thông thường, mặc dù có khiếm khuyết mắt nhẹ. Người chơi dễ dàng bổ sung lại máu và gây đột biến thông qua việc sử dụng ống tiêm y tế được tìm thấy trong game hoặc bằng cách sử dụng ký sinh trùng, và gây đột biến bằng chiến đấu cận chiến hoặc "sử dụng" xác chết bị nhiễm bệnh hoặc bằng cách tìm ra ống tiêm gây đột biến.

Một khía cạnh đáng chú ý của trò chơi là khả năng quét và phân tích các đối tượng khác nhau trong môi trường game. Điều này có thể bằng cách sử dụng máy quét có trên bộ đồ của người chơi, được đeo trong suốt game. Trong khi sử dụng máy quét, người chơi không có quyền mang vũ khí và phải chuyển sang vũ khí có sẵn để chiến đấu (mặc dù chúng vẫn có thể cận chiến). Quét cung cấp thông tin chi tiết về môi trường xung quanh người chơi, cũng như kẻ địch tham chiến. Máy quét, khi được trang bị, thêm một thanh mờ vào màn hình HUD của người chơi, nó thay đổi màu sắc và chiều cao từ màu xanh nhạt, sang màu đỏ đậm. Thanh này cho biết mức độ gần hoặc xa của một người chơi, với một trong nhiều manh mối có thể quét được, chẳng hạn như thư mục tập tin hoặc trợ lý kỹ thuật số cá nhân. Máy quét có thể thu thập thông tin từ số vật phẩm mà không bị chạm vào. HUD hiển thị màu đỏ khi người chơi ở rất gần và màu xanh khi ở rất xa. Các vật phẩm được quét có thể xem được trong trò chơi, cung cấp cái nhìn sâu sắc về hoạt động của Khu vực 51, cũng như chứng minh cần thiết để mở khóa các video bí mật do Tiến sĩ Cray hoặc Mr. White thực hiện.